27 min vs 60 h：创记录七步反应，“一波流”合成利奈唑胺

近年来在化学药物合成工艺研究中，连续流动化学的出现颠覆了传统间歇性反应，展现出了巨大的优势，例如提高转化率、目标化合物选择性、特殊反应条件如光/热/电/辐射等的控制性，缩短反应时间，耐受苛刻条件等等。但连续流动合成也有缺陷，大部分合成限制在两步反应之内。2018年1月到10月的190例流动化学文献中约96%为一到两步反应，三步及以上反应后，溶剂的兼容性及副反应、副产物的累积等问题凸显。

最近，麻省理工学院的流动化学“大牛”Timothy F. Jamison教授课题组，基于连续流动化学用创纪录的七步反应合成了抗生素利奈唑胺（Linezolid，商品名Zyvox），无需溶剂交换和中间体纯化。相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

利奈唑胺现被世界卫生组织列入基本药物名录，它是抵抗多药耐药性革兰氏阳性菌的最后防线。已报道的利奈唑胺合成路线中，步骤大于七步，并且使用了保护基团。Timothy F. Jamison等设计了会聚式路线，不需要保护基。逆合成分析路线如图1所示：

图1. 利奈唑胺的逆合成分析。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

文中从制备酰胺7开始，(+)-环氧氯丙烷8和乙腈发生Ritter型反应。开始用三氟化硼乙醚作为化学计量的Lewis酸，室温下反应5 min，反应结束后用NaHCO₃溶液淬灭，间歇式反应纯化得到7，平均收率62%。在这个反应条件下，副产物9的生成很大程度上被抑制，却生成了约15%的副产物10，说明乙醚作为亲核试剂参与了反应。对此，作者更换了位阻更大的三氟化硼丁醚，消除了副产物，同时收率提高至90%，图2所示。7的反应较为理想了，还有就是提纯，作者尝试使用T-型混合装置将水溶液淬灭步骤整合到连续流动装置体系中，但反应后的硼酸析出沉淀容易堵塞通道，换为异丙醇在-35 ℃下淬灭Lewis酸后生成了可溶性的硼酸酯副产物。在这个反应条件下，中间体腈鎓离子也会和异丙醇反应，生成亚氨酸酯12，并通过核磁氢谱得以验证。随后将12的流动相通入含有1:1比例的THF和1,2-二氯乙烷混合溶剂中，以叔丁醇锂为碱，反应温度-35 ℃，停留反应时间4 min，得到环氧化物13。其中1,2-二氯乙烷能够在低温下溶解反应生成的氯化锂。这样以(+)-环氧氯丙烷8为起始物料，反应时间仅为10.2 min，得到一个酰胺保护结构的环氧化合物13。值得注意的是，对反应器II和反应器III中的条件的变化，如异丙醇和叔丁醇锂的当量，甚至包括冷浴温度和滞留反应时间的变化，都会使氨基醇2的收率下降。另外，12中活泼胺基官能团的保护，也降低了在反应器III中合成环氧时的副产物的形成。

图2. 化合物7的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来是中间体苯胺3，它的合成都是常规反应，首先是芳香亲核取代反应S_NAr，随后氢化还原。吗啉5和3,4-二氟硝基苯6在150 ℃下在1,4-二氧六环和DMF的混合溶剂中生成14，需要反应10 min。随后反应混合物通入氢气，由质量流量控制器控制（氢气：液体流速为15:1），控制反应温度100 ℃，背压100 psi，通过不锈钢Pd(0)填充床，滞留时间仅为0.33 min，中间体14便完全转化为3，而且没有脱卤副反应发生。1,4-二氧六环和DMF混合溶剂是该反应成功的关键之一，它能加速S_NAr反应、溶解所有物料和副产物，并且与钯填充床兼容。

多余的氢气排出后，3和13在反应器Ⅵ中生成2，反应温度40 ℃，时间12 min，而且不需要额外的活化试剂。同时因在氢化还原时有水生成，亚氨酸酯水解为对应的酰胺结构。减少滞留时间或提高温度没有提升收率。值得注意的是，因为快速氧化，氨基醇2和苯胺3难以从粗品反应混合物种提纯分离，但使用了连续流动化学技术，这两个物料快速反应消耗，氧化损伤可以降至最低。

最后是恶唑烷酮环的合成反应，由物料2的流动相在反应器Ⅶ中和羰基二咪唑的二氧六环溶液，150 ℃反应5 min，其他的缩合试剂如光气衍生物，因反应混合物中还有异丙醇等亲核试剂不能生成1。反应结束后，加入HCl在线分离，离线提纯。整个工艺路线如图3所示：

图3. 具体反应条件和中间体结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

这样利奈唑胺的收率高达73%，总时间仅为27 min，产量为816 mg h^-1，液相分析验证了光学纯度在反应全程中能够保持。相对于间歇式反应的总时间大于60 h，这个流动化学工艺可称“质的飞越”。对于传统间歇式反应甚至是实验室反应，27 min能做什么呢，也就够投个料吧。

E-因子（E-factor）是评估产品制造过程中对环境影响度的参数，E = Kg_废物/Kg_产品，E值越大，合成同样的产品过程中产生的废物就越多。这个流动化学工艺的E-因子仅为25，平均每步3.57，而工业化药物合成工艺每步的E-因子为25-100，相比之下流动化学优势极其明显。

在这项工作里，作者的连续流动合成涉及七个不同反应步骤，而无需溶剂交换或中间纯化，这已经创下了目前的最高纪录。而且他们所用的设备也常见，在一个通风橱里即可实现（图4）。这正是化学合成工艺不断改进的方向所在，通过合理设计路线和选择物料，简洁、高效、环保、快速地得到目标产物。同时，这也体现了连续流动化学在有机合成中的优势。

图4. 工艺中所使用的合成设备。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Nature Reviews Chemistry 的主编Stephen G. Davey博士还在Research Highlight栏目中撰文^[1] 介绍了这种不需要中间停顿的合成工艺。最后，让我们一起回顾一下整个合成路线（图5）。

图5. 利奈唑胺的合成路线. 图片来源：Nat. Rev. Chem.^[1] 

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