综述近5年FDA批准的小分子药物，洞见成药分子的一些结构规律

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最新一期的JMC期刊，以U.S. FDA Approved Drugs from 2015–June 2020: A Perspective为题，发表综述性文章，详细分析、总结了过去5年FDA批准新药的结构、代谢等信息，总结了一些结构规律。

药物发现是一个复杂的跨学科过程，人们希望新药表现出更好的质量、疗效及安全性，这一期望在与日俱增。本文汇总从2015年到2020年6月美国FDA批准的245种药物，包括小分子和大分子药物（图1）：其中，2018年批准的药物数量达到创纪录水平（59种），2016年批准的药物数量达到最低水平（22种），2015年、2017年和2019年保持在45-48之间。在不同的治疗类别中，抗癌药物占药物批准的29%，其次是抗感染药物（14%）和神经系统疾病药物（12%），包括遗传、自身免疫、心脏和代谢的其他疾病（占6%到8%）。

图1 各种疾病/疾病的年度药品批准数量条形图

毒性代谢物的形成可能是药物研发失败的重要原因之一。苄基C–H键和烯丙基甲基以及O-、N-、S-甲基在没有空间位阻的情况下是理想的细胞色素代谢酶（CYP）的底物，从而成为代谢热点。减少和/或阻断代谢的常用方法是（1）用大分子基团、生物同构体、氘或卤素原子取代C–H键的H原子；或（2）将大分子基团放置在邻近位置以减少或阻断酶的可及性。

一个理想的候选药物应该能够提供低频给药并保持续暴露量，以提高患者的依从性。药物化学家选择候选药物时，通常会提出以下问题：（1）分子的消除途径是什么？（2）分子的代谢产物是什么？（3）分子是否有机会形成活性代谢物？（4）这些代谢物有靶向或非靶向活性吗？

控制药物吸收速率和程度的两个基本参数是溶解度和渗透性，科学家已经归纳一个将体外溶出度和体内生物利用度相关联的生物药剂学分类系统（BCS）。有几种理论可用于预测新化学实体“类药物”吸收潜力的“必要”物理化学性质，其中根据Lipinski的规则，拟口服化合物大于两个参数超出范围时，肠道通透性会降低：超过5个氢键供体（OH和NH基团的总和），超过10个氢键受体（N和O的总和），分子量（MW）>500，logP>5.（18−20）。

平均每8000-10000种化合物中才有一种被批准上市。任何化合物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学（PK）、安全性和有效性，但一切都隐藏在其结构之中。

抗肿瘤药物

过去五年，FDA批准了总共69种用于治疗各种癌症的药物/药物组合，包括51种小分子（图2和图3）和19种大分子。