Natrue Review:可以革新制药工业的五项新反应技术

转载：科研文献拆解

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一项新方法新技术的出现总是带着问题和优势，需要对优势和问题进行准确科学的评估，不能只盯着问题畏缩不前。

以下五种新反应（技术）正处于大规模应用的探索期，当你还在对问题指点时，早有人捷足先登。问题在开拓者眼中永远都是超越他人的机会。

 

一、光氧化还原

光氧化还原可以促进以前无法实现的合成转化，得到一些新的化合物，在小试规模上已经被大量使用，比如可以实现羧基、烷基卤、芳基卤甚至惰性的C-H键交叉偶联。

目前该项技术还没有广泛用于工业化生产，主要是因为从小试到放大的过程中存在一些关键性的问题。

问题一：放大后反应效率降低

当放大使用更大的设备时会造成光的穿透性降低，更大的设备有着较低的表面积/体积比。

解决该问题目前最理想的方式可能是使用连续流技术，几家制药公司已经通过该项技术实现了部分反应的大规模生产。

礼来公司实现了光氧化还原催化的三氟甲基化反应。

在Batch中可以得到57%的收率，但是放大到100g级别，收率下降到35%。使用流动化学可以解决光透过率下降的问题，收率稳定在71%，得到了放大验证。

 

 

礼来的另一个案例是通过连续流技术实现了无催化剂、可见光催化的Smiles重排反应。

 

 

默克公司实现了可见光催化氧化得到吲哚的反应。

该反应得到的中间体用于制造一种丙肝治疗药物elbasvir。先前开发的工艺是使用计量比的KMnO4氧化得到吲哚7，但是大量MnO2的产生，造成环境问题和操作的不便。

 

 

通过连续流技术，使用了Ir催化剂和TBPB氧化剂，可以在5h生产出直接结晶的85g吲哚7，PMI下降了60%，降低了Elbasvir的生产成本。

问题二：光源问题

LED光源在大规模使用时，由于其高强度和高扩散性，需要紧挨反应管，这可能会带来局部热量的失控。

AbbVie使用了激光二极管作为替代光源

高强度激光可以为特定反应提供更有效率的转化。他们搭建了连续釜式反应器（CSTR），使用了25W的激光源。在100ml的反应器中反应了32h后得到了1.5kg产物。

 

 

 

问题三：非均相反应处理困难

流动技术很难处理非均相反应，通常为了使用流动技术，需要将非均相体系进行大量工艺优化成均相体系。

拜耳公司开发了浸没井（IW）反应器

 

 

该反应器更接近于间歇式反应，通过放大体积可以适应放大生产。

 

 

问题四：催化剂价格昂贵。

BMS团队开发了红外激发（S0-T1）工艺

OS(II)多吡啶配合物以前并不是已知的光催化剂，但由于它们在近红外和深红色区域具有显著的S0→T1激发，因此被选择用于这一转化。

 

 

光氧化还原的优势促进了在光反应器、光源选择等方面的创新，再加上流动技术的加持，该项技术已经被证明适合于规模化的生产。

 

二、电化学

电化学可以进行多种氧化还原转化。电力是一种多功能、无毒和廉价的氧化还原剂，与典型的氧化还原转化相比，它更环保、更高效。

电化学中一个主要问题是使用价格昂贵的贵金属电极，2016年BMS和Baran合作使用石墨电极完成了多种底物的烯丙位氧化，避免了传统工艺中大量使用的有毒金属铬和硒，对环境友好，便于放大。

 

 

工业中硫内酯26，是用于制造citiolone and ersteine的关键原料，以往的工艺通过Zn粉还原得到，但是大量锌粉的使用造成大量废弃的锌盐产生，而且在生产中放热剧烈伴随着氢气释放，安全风险较高。

 

 

BASF在2019年完成了使用电化学的工业化生产工艺。用覆有铅/铋合金的碳电极成功地进行了百公斤规模的电化学工艺，以45.2%的产率合成了化合物26。

Finerenone是一种抗盐皮质激素，是治疗慢性心力衰竭的候选药物。原来的合成路线不适宜放大，特别是手性异构体的存在降低了API收率。

 

 

拜耳开发使用电化学的消旋回收工艺。首先对异构体30氧化得到阻转异构体31a和31b，之后在flow cell中非选择性还原得到消旋体，分离得到API，完成了200kg级别的制造。

连续流技术和电化学结合已经促使多种连续电化学设备商业化，如IKA的ElectraSyn、CTech Innovation的CFlow LAB。

GSK通过连续电化学完成了芳烃硝基的原位加氢还原反应：

 

 

sumanirole是辉瑞开发的帕金森治疗候选药物，其中有一步反应是Birch还原，需要使用大量氨气，导致产生了数千升的氢气。为了降低安全和便于放大，受到锂电池的启发，开发了一种电化学Birch还原工艺，完成了连续生产的放大验证。

 

 

电化学转化是高效的反应，有助于开发绿色合成路线。这一反应目前在工业规模上的应用有限，这主要是由于化学家和工程师不熟悉电化学程序。然而，最近商业化的小型电化学反应器的发展已经开始解决这个问题。

 

三、C-H活化

虽然C-H活化越来越成熟，但是在工业上使用依然有限，主要受限于昂贵的金属催化剂和复杂的配体。

目前已有几家大公司成功报道了C-H活化的规模化应用案例。

MSD完成了公斤级的C-H活化直接偶联，收率高达96%.

 

 

BMS使用钯催化的分子内C-H芳基化反应有效地构建了BMS­791325的中心7元环，完成了35kg的物料合成：

 

 

GSK完成了区域选择性的铱催化的C-H硼化反应：

 

 

C-H活化主要的优点是缩短合成路线以及能够使用简单的商业原料。

 

四、还原偶联

还原交叉亲电偶联是一种强有效的C-C键形成方法，可以替代空气敏感反应(如suzuki和Negishi偶联)。

不过该类反应存在两个挑战：

需要化学计量的金属还原剂(如锰、锌和镁)，这可能导致大规模使用时的处理和废物处理问题。

研究这些过程的反应动力学和反应机理是困难的，机理不透彻经常会导致放大时反应不稳定。

这些问题限制了其在工业上的大规模应用。

BMS报道了镍催化的2-氯吡啶(54)和3-氯丙酸乙酯(55)之间的交叉偶联反应的放大：

 

 

连续流技术的还原偶联也有报道，New Path Molecular Ltd 使用了填充式锌粉柱的方式完成了Ni催化的还原偶联。

 

 

辉瑞开发了电化学还原，完成了芳基溴和烷基溴的交叉偶联：

 

 

以后电化学和连续流技术的创新会加速还原偶联的大规模应用。

 

五、流动化学

连续流技术有着更高的表面积/体积比、更好的混合效率、更精确的控制计量比、更高效的温度控制、更稳定的安全控制，以及更加小型化，更低的成本等等，已经让流动化学技术迅速的得到产业化应用。

2017年，礼来公司使用了一系列8个连续的单元操作来合成Prexasertib：

 

 

MSD的aldol反应：

 

 

流动化学下一步需要在反应器和设备进行创新，解决堵塞和对固相体系的处理等。

目前工业上所有的成熟工艺都是15年前开发的工艺，随着新的方法和技术持续的加持，将会使这些新工艺的规模化应用更加普遍。

参考文献：The application of modern reactions in large-scale synthesis

Doi:10.1038/s41570-021-00288-z