当我们谈论合成生物学，我们在谈些什么

转载自  不方Unsquare 2022-05-20 17:39 发表于四川

 

"Anyone who has never made a mistake has never tried anything new."

——Albert Einstein

近年，由多学科的融合与进步带来的研发效率的提升（CRISPR等基因编辑技术、Alphafold等AI蛋白质结构预测工具、多组学与生信分析、高通量自动化设备…）与研发成本的降低（测序成本、DNA合成成本…）为合成生物行业的蓬勃发展提供了燃料。

 

此外，不论是政策端——从美国《无尽前沿法案》到中国“十四五”生物经济规划的划时代大国科技竞赛，还是市场端——麦肯锡的四万亿美元产值预测、助力实现碳中和目标的重要板块、在细分领域重新取得国际领先市占率的可能性…都使得合成生物学这一前沿科技领域在这个一二级市场的料峭寒冬中走到了聚光灯下。

 

远方的前景相信大家都已经熟知，宏大叙事这里就不再赘述，更想聊一些具体的东西。而过去两年中最常听到的几个问题是从业者与投资方由于缺乏对方具备的专业背景而沟通不畅、项目同质化竞争、估值是否已经有泡沫。

 

泡沫是发展的催化剂，但一个具有巨大想象空间和范式创新属性的行业不应走向内卷。

 

本文前半部分将通过尽可能通俗的语言呈现合成生物学学科定义、合成生物产业链与全球范围各式各样的具体应用案例，后半部分将探讨一个判断合成生物学项目可行性的简单框架，希望为本领域创业的伙伴以及投资者提供一些多元化的思路，同时降低学术、产业、资本等各方之间的沟通成本。

 

「合成生物学到底是什么」

 

有人说合成生物学定义并不明确，与传统基因工程、代谢工程等学科之间的界限模糊；有人理解的合成生物学就是用生物法去合成；有人问合成生物学是不是生物技术旧酒装进新瓶。

 

其实众多顶刊和学院都有给出定义，其核心是标准化、模块化的工程学思维。而这意味着工程学“自下而上”、从结果出发推导过程、理性与可预测的理念为“自上而下”的充满随机性与波动性的生物学带来的思维与范式的革新。

 

 

其步骤主要包含将复杂的生命系统拆分为标准化、可编程、可复用的模块，通过这些模块进行快速设计、构建、测试和迭代，可以是重新设计现有的生命体（redesign existing organism）或是创建全新的生命体（construct novel organism），从而让其实现人类理想的用途。这些模块可以是在分子层面的（如蛋白质）、代谢层面的（如基因电路）、细胞层面的（如菌群），或者是无细胞系统。

 

简单来说，以前我们通过基因工程手段进行“点”（比如一个基因）的优化、通过代谢工程手段进行“线”（比如一条代谢通路）的优化，现在则可以通过合成生物学方法、调用已知生物元件与模块，进行“面”的优化、改造，甚至一整个微生物基因组的重新构建。

 

搬运自赵国屏院士演讲幻灯片《从合成生物学到会聚研究——设计生命“造物致用”》

 

2002年，美国科学院院士Eckard Wimmer团队完成了世界首次基因组合成，用时三年，人工合成了脊髓灰质炎病毒基因组；2008年，Mycoplasma genitalium细菌的基因组被J. Craig Venter Institute的团队成功合成，同时中国第一个合成生物学重点实验室建立；2014年，上海生命科学研究院团队通过在酵母底盘细胞实现了活性物质人参皂苷的生物合成…

 

近年的几个里程碑事件。一是酿酒酵母基因组人工合成计划。作为一种经典模式真核生物，酿酒酵母是生物发酵产业的“芯片”，下游应用场景横跨食品、药品等，十分广泛；同时，拥有16条染色体、1200万碱基对的它合成难度也远大于结构简单的病毒。从2011年至今，中外各国科学家团队合作，已完成2、3、5、6、10、12号染色体的从头设计与全合成。如果把生物体所携带的信息比作一本书，酿酒酵母就是一本实用好书，而人工合成其基因组的能力标志着我们对它的理解从只会“读”（测序），到会“改”（编辑），渐渐走向能“写”（设计编写合成），离会“用”又近了一步。

 

另一件是从二氧化碳人工合成淀粉。淀粉是生命重要的能量来源，而在自然界中它主要由农作物通过光合作用固定二氧化碳生产，整个过程涉及约60步代谢反应以及复杂的生理调控，理论能量转化效率仅为2%左右，能效低、速度慢、对土地和水资源消耗大。合成生物学理念则让不依赖植物、直接进行淀粉的从头合成成为可能。2021年，天工所团队实现了11步合成淀粉。虽然多相反应体系和复杂生化体系放大、酶蛋白催化剂的稳定性与成本等工程问题还需要解决，但这项工作验证了合成生物学途径的高效并实现了二氧化碳的人工有效利用，1立方米大小的生物反应器有望实现5亩土地种植的玉米的年产淀粉量。

 

近二十年世界范围多个交叉学科的进展，让合成生物学从学术基础研究渐渐走到了产业应用。而不同于其他需要追赶的前沿科技领域，中国在这个领域有机会成为引领者。

 

「合成生物学能做些什么」

 

近两年，在产业界，也有越来越多的初创和成熟企业开始定位或转型为“合成生物学企业”。虽然有一些也许并不符合狭义的合成生物学学科定义，但要让低鲁棒性的生物元件实现完全的标准化模块化谈何容易？况且，产业与学术的标准本不相同。作为一个拥有漫长的产业链、巨大的生态系统、并且全世界都在摸着石头过河的产业，它需要兼容并包。

 

不论企业是用传统方法筛选还是高通量自动化方法筛选，属于第一代还是第二代合成生物学企业，是老发酵厂升级改造还是尖端实验室走向产业，只要能抓住老鼠的，都是好猫。换个角度讲，只要企业能运用工程学思维和生物技术做出有积极意义的产品，就有机会倒过来带动合成生物产业的发展。

 

对于新技术，大家关心最多的还是落地情况，所以接下来只简单讲产业链上下游，把更多篇幅留给全球范围内已经被合成生物产业实现的东西。

 

合成生物产业上游与生命科学相通，包括了各类工具、仪器、原料、软件、试剂等，比如DNA合成、基因测序与编辑服务、蛋白质表达服务、计算与设计软件、高通量自动化设备、实验室数字化管理系统、智能生物反应器…

 

而中游与下游，现阶段则难以彻底区分。业界常常讨论到底是平台型公司好还是产品型公司好，我的一点理解是，其实从某种意义上来说合成生物学和AI很相似，本质上都是赋能技术（enabling technology），会水平地/横向地（horizontal）为多个下游垂直领域（vertical）带来改变。正如我们最初开始投资AI时，认为当一家平台型AI企业拥有足够多的高质量数据积累、足够强的算法和算力，它就有实力改变世界的方方面面，而后渐渐意识到它需要具体的落地场景、需要成为「AI+垂直领域」的领头羊，才能创造真正的价值。合成生物学也是如此。一个成功的下游产品是证明平台跑得通的必要条件。尤其是当产业方兴未艾、配套设施还不完善的时候，单个企业要自证的、要做到的确实很多。

 

产业成熟的标志则是分工专业精细明确、整体效率提升。因此，我们有理由期待，当整个生态达到一定规模时，各个环节与细分板块都会出现它的龙头，被做空的平台型龙头Ginkgo也终将有望兑现它的估值。

 

那么，合成生物产业到底能为我们做到些什么？

 

「医药」

美国企业Synlogic正在通过改造微生物治疗多种免疫与代谢疾病。他们进展最快的管线是用于治疗苯丙酮尿症 (PKU)的基因工程大肠杆菌，其候选活菌药物 SYNB1618 和 SYNB1934 已分别获得良好的二期/一期临床数据，正计划推进临床三期试验。如成功，这将成为首个通过临床试验三期的活体微生态制剂，将对整个微生态制剂、工程菌药物研发领域产生重大影响。

此外，Vedanta Biosciences正在研发通过口服配方菌来调节人体肠道微生物组以达到治疗疾病的效果，其针对艰难羧酸菌感染的候选配方菌药物VE303已完成临床二期试验，正计划启动三期。还有SentiBio正与拜耳子公司BlueRock Therapeutics 合作，基于基因电路技术平台开发“下一代”细胞疗法……

 

「食品」

美国企业Impossible Foods通过一种基因工程毕赤酵母生产了非动物源血红素分子用于制作植物基牛肉饼。血红素使磨碎的牛肉呈现红棕色，更接近真肉的颜色与口感。据审计机构Quantis对其进行的环境生命周期分析，制作一个Impossible的肉饼消耗比真牛肉饼少96%的土地和87%水，并降低89%的碳排放。

以色列企业Future Meat正在通过无动物血清培养基和非转基因技术在生物反应器中进行细胞培育肉的生产，并已将成本降低至不到7.7美元/每磅，有望实现无需屠宰动物、高效可持续的肉类生产……

 

「香料」

瑞士企业Evolva通过一种基因工程酵母生产香兰素，一种全球销量占比巨大的、被广泛应用在食品饮料日化等行业的香料（同时也是医药中间体），以替代化学合成法和高成本低产量的天然提取法。并已与国际香精香料巨头IFF达成合作共同扩大生物香兰素的商业化。

 

「日化」

安徽华恒生物利用基因工程大肠杆菌实现了L-丙氨酸绿色、低成本、大规模的生产。其客户巴斯夫等企业主要将L-丙氨酸用于合成新型环保螯合剂MGDA，一种添加于自动洗碗机的高端助洗剂。此外，丙氨酸系列产品也可用于保健品、食品、饲料等多个领域。

 

「美容」

美国企业Amyris利用基因工程酵母实现了角鲨烷、角鲨烯等成分的规模绿色生产。角鲨烷是一种高附加值活性原料，可用于护肤品、化妆品、除味剂等，过去主要通过深海鲨鱼肝脏提取获得，低效、高成本且残忍。Amyris的生物发酵角鲨烷已被用于其自有护肤品牌Biossance以及全球上千个化妆品牌。

 

「农业」

美国企业Pivot Bio正在识别并改良特种土壤固氮微生物，以可持续的方式为农作物提供氮营养，以替代化学合成氮肥。氮是农作物生长必不可少的营养元素，而世界上一半的食物供应都依赖各种各样化学氮肥。全球氮肥市场规模超千亿美元，但其生产过程碳排放高，大量使用会破坏土壤微生物天然产氮素能力、污染环境。Pivot Bio已于2019年发布第一款商业化农业微生物产品PROVEN®，针对玉米；于2020年发布了针对小麦的农业微生物产品RETURN®。2021年，其产品已被用于超百万英亩土地。

 

「化工材料」

上海凯赛生物则聚焦聚酰胺产业链，主要产品包括单体原料——生物法长链二元酸和生物基戊二胺，可广泛应用于纺织、医药、香料、汽车、电子电器、日用消费品等多个领域，现已成为全球生物法长链二元酸的主导供应商。基于自产的单体原料，凯赛生物也推出了高性能纺织材料“泰纶®”和工程材料“ECOPENT®”，强度高、耐热性高、环保可持续。

 

「时尚」

美国企业MycoWorks正在通过真菌开发生物新材料。目前其主要产品是菌丝体皮革。菌丝体是蘑菇的重要组成部分，可通过实验室培育并展示出皮革的强度和耐用性，其生长过程是碳负性的，培育过程高度可控。2021年，MycoWorks宣布与爱马仕合作开发生物皮革手袋。这款生物皮革将由MycoWorks研发制造，并由爱马仕的制革师和工匠进行鞣制、加工和成型。其制成的第一款包将是全新的Victoria Voyage，计划于2022年以4000美元左右的价格推出。MycoWorks位于加州Emeryville的试点设施已运行一年，达到了一万托盘（tray）的产能。

 

「能源」

美国企业Gevo利用基因工程酵母生产异丁醇、异辛烷等液态碳氢化合物原料，用于生产可持续的汽油、航空燃料等产品。异丁醇具有出色的能量密度，并且导致的与水溶性、材料兼容性和腐蚀相关的操作问题远少于乙醇混合汽油。2019年，Gevo与达美航空达成协议，每年为其供应1000万加仑的可持续航空燃料。2022年起，Gevo与达美航空更新协议，每年将为其供应7500万加仑的可持续航空燃料，协议将持续七年。

 

「碳捕集」

美国企业LanzaTech（朗泽）则专注碳捕集与转化，将碳废气转化为有用的工业品，并已与多家大型下游客户达成合作。2018年，朗泽便与中国首钢集团合作建厂。2021年，首钢朗泽与中国农科院饲料研究所宣布共同完成了国际首次通过一氧化碳生物合成蛋白质，并已形成万吨级工业生产能力，并于当年8月获得由农业农村部颁发的中国首个饲料原料新产品证书。此项技术通过一种分离于兔子肠道的乙醇梭菌为发酵菌种，以含CO、CO2的钢铁、石化炼油、煤化工等工业尾气和氨水为主要原料，“无中生有”地获得新型单细胞蛋白质。以工业化生产1000万吨乙醇梭菌蛋白（蛋白含量83%）计，相当于2800万吨进口大豆（蛋白含量30%）当量，可减少CO2排放2.5亿吨，节省耕地近1亿亩（以平均亩产大豆300斤计）。

 

「数据」

美国企业Twist Biosciences不仅是高通量低成本硅基芯片DNA合成的领跑者，也于去年和Illumina、Western Digital、微软研究院联合成立“DNA数据存储联盟”。Gartner报告认为在2020年人类可能产生了超过400ZB的数据，并极有可能每年仍以35%的速度增长。现有数据存储中心的能耗与占地都是惊人的，难以满足告诉增长的数据量的需求。而DNA具有高密度、高稳定性和永久保存的属性，同时它需要的空间和能源几乎可以忽略不计，以DNA为媒介进行数据存储有望彻底革新数据存储行业。

……

 

看到这里相信你已经了解了生物不只是关于医药，而上述案例仅为合成生物产业的冰山一角。

解放你的想象力！

 

「可行性 = Viability + Feasibility」

 

最后，想和大家探讨一下那些吸引人的前沿技术是否都适合产业化与商业化。

 

这里我们可以尝试用一个简单的框架。可行性分为Commercial viability（商业可行性）和Technical feasibility（技术可行性）。

 

「关于商业」

 

有人诟病说“合成生物学本来是要用来拯救世界的，现在却被用来生产香精”。其实，产品不分高低贵贱，有些东西看起来很小，却对产业、对环境有巨大的潜在影响。在一个充满未知数的前沿科技领域，先通过低垂的果实去证明这条路走得通、让消费者感知到科技为生活带来的积极作用，是无可厚非的。

 

选品的话题已经被讨论很多次，经纬和动脉网的几篇专家访谈已经非常好地总结了许多需要考虑的角度，这里就不再赘述。补充一些可能被大家忽略的点：

 

1）最先进的技术和市场最需要的产品往往并不是对等的。如果市场只需要80分水平、五成价格的东西，而你做99分水平、十成价格的产品，极有可能无人买单。不论企业的科技含量有多高，都还是得从市场需求出发。

 

2）竞争格局是极其动态的，打败你的往往不一定是同行。譬如，作为生物制造企业，如果你的产品属于高附加值高毛利型，大概率很快会有同行跟进。但此时你要考虑的不仅是同行的更高质量或更低价格的竞争，还要考虑原来的化学合成法企业是否有可能升级为绿色化学，或者种植-提取法是否会因为一些宏观因素的变化而变得更有竞争力。

 

3）作为长周期的前沿科技领域，研发周期与需求变化的匹配可能在商业上会起到决定性作用。当你决定开启一条管线，这意味着以年为单位的投入，而当你研发成功时，这款产品是否还符合客户的需求或消费者的喜好（例如折叠屏手机与柔性生物材料Hyaline）？

 

「关于技术」

 

专家们对于各种技术路线和放大生产过程中会遇到的技术瓶颈也已讨论多次，这里就不再赘述。补充一些也值得考虑的点：

 

1）不要为了合成生物而合成生物。合成生物学先驱Drew Endy教授曾表达过对过度工业化生物的担忧，认为这意味着我们不知道如何有效利用生物的天然特征。经过漫长的进化，每种微生物有它自己最适合的属性。强行改造一种底盘细胞让它生产它也许本不适合生产或难以承受的活性分子可能会直接导致代谢网络崩溃和细胞毒性。况且，化学法也它的优点。考虑生物本身特点并灵活结合各种方法，才更有助于实现最终产物目标。

 

2）做创新技术，试错是必经之路，但如何让试错的成本尽量控制在可承受区间是当下严酷环境中值得认真思考的问题。譬如，是否可以将milestone划分得更细，一旦无法满足目标就尽快砍掉？譬如，是否应选择一个延展性更强的骨架分子（再通过一两步反应就能生成多种不同的产品）以降低市场风险？

 

3）科学追求单点突破，但产业需要的是系统性的解决方案。即便已经构建合适的菌株、理想的通路、成功找到最佳生产环境参数并完成工艺放大，接下来需要面对的还有分离提纯、合成改性、是否需要复配、下游应用场景开发与兼容性等等挑战。实体行业链条漫长，每个环节的技术水平都需要扎实稳健，同时也充满机遇。

 

希望在这个混沌的时代，我们能始终对“以生物造万物”这个宏大而美好的愿景保持恒久的耐心与理智而乐观的信仰。

 

 

5.20快乐。

❤ 

 

转载自：

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkxODI4Njk5Mw==&mid=2247483919&idx=1&sn=db2bd398fccc42dad71762636981316f&chksm=c1b2e5f1f6c56ce774b92d9

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